前言
（北京清華長庚醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 牟向東）昨天，國家衛(wèi)健委接連發(fā)布兩道通知部署流感防控工作，隨著天氣轉(zhuǎn)冷，又一波流感爆發(fā)高峰期即將來臨，我們需要嚴陣以待，也要認識到流感不是普通感冒，有可能引起嚴重的并發(fā)癥，流感病毒肺炎是其中最重要的并發(fā)癥之一，診治不當(dāng)，病死率很高……為此，清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科牟向東主任和大家一起討論一下流感病毒肺炎的診斷和治療。
流感病毒肺炎的診斷和治療？
流行性感冒（Influenza，簡稱流感）是由流感病毒（Influenza virus）感染引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒屬于正黏病毒科，由于其抗原性變異較快，人類無法獲得持久的免疫力，所以人群普遍易感，在人類的歷史上曾經(jīng)爆發(fā)過4次大流行。
根據(jù)抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒又分成許多亞型，如H1N1、H3N2、H5N1和H7N9等。H5N1和H7N9禽流感病毒感染人類引起的病變較H1N1和H3N2更為嚴重，因此被稱為高致病性禽流感病毒。
流感與普通感冒不同，其流行病學(xué)特點為突然暴發(fā)，迅速擴散，從而造成不同程度的流行。流感臨床起病急，癥狀重，表現(xiàn)為高熱、頭痛、乏力、肌肉酸痛等全身中毒癥狀，呼吸道癥狀輕微或不明顯，容易出現(xiàn)并發(fā)癥。還可出現(xiàn)肺炎、腦炎、心肌炎、肌炎、急性心肌梗死等并發(fā)癥。特別是流感病毒肺炎的發(fā)病率較高，是最常見的社區(qū)獲得性病毒性肺炎，也成為該病高病死率的最大原因。流感病毒肺炎患者除存在典型的流感癥狀之外，最大的特點是合并明顯的氣短和呼吸困難。如果流感患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)該立即行肺部影像學(xué)檢查，以確定是否合并流感病毒肺炎。
一般認為流感病毒感染具有自限性，病變僅限于上呼吸道上皮，累及下呼吸道及肺臟的情況較少。但是流感病毒感染可分泌一些有利于病原體繁殖的蛋白酶和細胞因子，呼吸道粘膜破壞特別顯著，容易繼發(fā)細菌感染。1918年流感大流行期間很多患者合并細菌性肺炎，尤其是重癥患者。因此，當(dāng)流感患者出現(xiàn)肺炎時，首先必須明確肺炎是由于病毒感染引起的，還是由細菌感染引起的，還是二者的同時感染。由于病原體不同，臨床表現(xiàn)差異很大，治療措施也有所不同。由流感病毒感染本身引起的肺炎，稱為單純性流感病毒肺炎。通常在2～3天典型的流感癥狀之后，全身狀態(tài)急劇惡化，伴有明顯的呼吸困難和氣短。大多數(shù)患者出現(xiàn)低氧血癥，可進展為嚴重的急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。外周血白細胞和淋巴細胞計數(shù)減少，痰培養(yǎng)不能發(fā)現(xiàn)有意義的致病菌。
胸部X線特征性的改變是肺部出現(xiàn)磨玻璃樣、線狀或網(wǎng)狀等間質(zhì)性陰影，可累及雙肺【圖1】；一般沒有所謂的浸潤或?qū)嵶冇埃膊粫霈F(xiàn)空洞。組織病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷（DAD），極少數(shù)的患者可以表現(xiàn)為閉塞性細支氣管伴機化性肺炎（BOOP），此時可出現(xiàn)胸膜下的肺部實變【圖2】。
圖1 圖2
由細菌感染導(dǎo)致的流感患者的肺炎，稱為流感病毒相關(guān)性細菌肺炎，它比單純性流感病毒肺炎更為常見。臨床表現(xiàn)為咳膿性痰，外周血白細胞明顯增多，以中性粒細胞為主。胸部影像基礎(chǔ)病變?yōu)榻櫽昂蛯嵶冇?/span>【圖3、圖4】，可表現(xiàn)為支氣管肺炎或大葉性肺炎。流感病毒相關(guān)性細菌肺炎還可分為兩種類型：「細菌同時感染型」和「繼發(fā)細菌感染型」。前者是指當(dāng)流感癥狀減輕后2～7天，在受損的肺或支氣管上繼發(fā)細菌感染；后者是指在流感病毒感染的同時，即有細菌感染。后者的臨床表現(xiàn)一般比前者更為嚴重。
圖3 圖4
流感病毒相關(guān)細菌性肺炎與所謂的社區(qū)獲得性肺炎的病原菌不同，以金黃色葡萄球、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等最為常見。特別是合并金黃色葡萄球菌感染，是流感病毒肺炎的一個顯著的特點。胸片表現(xiàn)為肺部炎性滲出影，病變進展迅速，短期內(nèi)可形成肺膿腫、肺空洞、膿胸和肺氣囊，實變區(qū)內(nèi)見蜂窩樣或蟲蝕樣改變【圖5、圖6】。血源性金葡菌肺炎常繼發(fā)于金葡菌敗血癥，一般為雙肺多葉受累，病灶多位于外周。目前認為金葡菌所具有的細菌性蛋白酶可促進流感病毒表面蛋白血凝素的開裂，促進病毒活化和復(fù)制，增強其感染性和致病能力。臨床表現(xiàn)危重，如果治療不及時，死亡率高達42%。
圖5 圖6
流感病毒主要感染呼吸道上皮，導(dǎo)致呼吸道粘膜壞死脫落【圖7】；也可累及肺部，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷、肺泡壁毛細血管擴張、淤血，肺泡間隔增寬、淋巴細胞浸潤，Ⅱ型肺泡上皮細胞增生【圖8】。肺泡腔內(nèi)炎性滲出、嚴重者可形成局部或彌漫性的透明膜【圖9】。愈合期以間質(zhì)淋巴細胞浸潤和支氣管上皮鱗狀化生為特征。流感病毒感染通常沒有病毒包涵體。機化性肺炎也是流感病毒肺炎的一種表現(xiàn)形式【圖10】，此類患者臨床上需要加用糖皮質(zhì)激素治療。
圖7 圖8
圖9 圖10
目前，流感病毒臨床檢測方法主要包括以下4種方法：
1. 病毒核酸檢測
以RT-PCR法檢測呼吸道標(biāo)本中的流感病毒核酸。病毒核酸檢測的特異性和敏感性最好，且能區(qū)分病毒類型和亞型。基于宏基因組學(xué)的二代測序技術(shù)（NGS）對新型流感病毒感染的診斷和發(fā)現(xiàn)具有重要的意義。
2. 病毒抗源檢測
快速抗原檢測方法可采用膠體金和免疫熒光法，可用于床旁診斷和快速篩檢。由于快速抗原檢測的敏感性低于核酸檢測，因此對快速抗原檢測結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合患者流行病史和臨床癥狀綜合考慮。
3. 血清學(xué)檢測
檢測流感病毒特異性IgM和IgG抗體水平。動態(tài)檢測的IgG抗體水平恢復(fù)期比急性期有4倍或以上升高有回顧性診斷意義。
4. 病毒分離培養(yǎng)
從呼吸道標(biāo)本中分離出流感病毒。在流感流行季節(jié)，流感樣病例快速抗原診斷和免疫熒光法檢測陰性的患者建議也作病毒分離。典型的流感癥狀，加上流感病毒檢測陽性，可診斷為流感病毒感染；如果同時合并肺炎，可診斷為流感病毒性肺炎。下呼吸道標(biāo)本如支氣管肺泡灌洗液和肺活檢組織標(biāo)本流感病毒檢測陽性，是確診流感病毒肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)。
病毒性肺炎的治療包括對癥支持治療和抗感染治療。對癥支持治療主要包括高熱者可進行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物；咳嗽咳痰嚴重者給予止咳祛痰藥物。根據(jù)缺氧程度可采用鼻導(dǎo)管、儲氧面罩、經(jīng)鼻高流量吸氧等，更為嚴重的患者可應(yīng)用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機或人工膜肺氧合。
抗感染治療主要包括抗病毒和抗細菌治療。神經(jīng)氨酸酶抑制劑是首選的抗病毒藥物，應(yīng)在流感發(fā)病的48 h內(nèi)早期使用，可以明顯縮短癥狀持續(xù)時間和減輕癥狀嚴重程度，降低并發(fā)癥發(fā)生率。
最近的研究證實巴洛沙韋酯（baloxavier）在降低病毒載量方面優(yōu)于奧司他韋。另外一種抗流感病毒的藥物離子通道M2阻滯劑因耐藥率較高，目前已很少應(yīng)用。對于重癥患者，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍存爭議，目前觀察性研究發(fā)現(xiàn)其與更高的病死率相關(guān)，特別是劑量超過150mg/天的病例。如果是普通感冒，則沒有必要應(yīng)用抗生素。但是在流感病毒感染時，特別是年老體弱的患者，較多合并細菌性肺炎，應(yīng)合并使用抗生素。根據(jù)最常見的繼發(fā)細菌感染種類，首選β2內(nèi)酰胺酶類抗生素合用β2內(nèi)酰胺酶抑制劑。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，流感合并金葡菌感染多為耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），因此在有MRSA流行的地區(qū)，抗生素起始治療還應(yīng)該具有MRSA的抗菌活性。最近的研究發(fā)現(xiàn)流感也是侵襲性肺曲霉病（IPA）的獨立危險因素，合并IPA的患者病死率明顯升高，疑似IPA的患者，需盡早給予抗真菌治療。
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