新冠疫情優(yōu)化管控之后，北京第一波重癥新冠肺炎患者的發(fā)病高峰雖然已過，但是大量的重癥的患者還在醫(yī)院救治。目前我們觀察重癥新冠病毒肺炎后期均發(fā)生不同程度的肺纖維化，發(fā)生率幾乎為100%。為了更好地救治這些患者，清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院呼吸中心針對新冠病毒肺炎后肺纖維化簡明診治建議如下。
一、定義
根據目前的臨床觀察研究，重癥新冠病毒性肺炎一般會經歷病毒復制期、肺部炎癥期、肺纖維化期等3個階段。針對這3個階段，分別要進行抗病毒、抗炎和抗纖維化治療。這3個階段無法截然分開，所以治療需要不同的組合方案。對于第三個階段，我們建議將其命名為新冠病毒肺炎后肺纖維化（post novel-coronavirus-pneumonia pulmonary fibrosis，PCPF），和國外的新冠病毒病后肺纖維化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是大致同一個概念[1]。由于目前所觀察到的新冠病毒感染后出現的肺纖維僅僅出現在新冠肺炎之后，所以新冠病毒病后肺纖維化這個概念既不準確，也不符合漢語習慣。但二者的英文簡寫相同（PCPF），可消除中英文溝通的障礙。PCPF多數研究定義的影像特征網格影、實質條帶、牽拉性支擴、小葉間隔增厚、蜂窩影等[2]。
二、發(fā)病機制
其發(fā)病機制尚未明確闡明，考慮有多種途徑與此有關[3]。新型冠狀病毒感染后的炎癥風暴，多種炎癥指標升高，包括D-dimer，CRP，PCT，IL-1，IL-6，TNF-α等均可導致肺泡上皮損傷[4]。炎癥后肺泡-毛細血管膜的完整性受到破壞，也是肺纖維的發(fā)生的重要原因。此外谷胱甘肽（GSH）缺乏、氧化應激及血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的失衡可能也參與肺纖維的形成。
三、危險因素
患者發(fā)生PCPF的危險因素包括以下幾個方面，包括男性、高齡、吸煙、酗酒、機械通氣、自身免疫病等，影像學表現為BOOP、OP、AIP、ARDS、肺部受損面積大、發(fā)病時即出現間質改變等[2]。目前我們觀察重癥新冠病毒肺炎均發(fā)生不同程度的PCPF，發(fā)生率幾乎為100%。
四、臨床表現
PCPF患者從無癥狀到呼吸衰竭需要持續(xù)吸氧，癥狀與纖維化程度及合并癥有關[1]。最常見的癥狀包括乏力、咳嗽、呼吸困難、胸痛等，嚴重者可導致呼吸衰竭，危及生命[5]。胸部影像學表現為不同程度的小葉間隔增厚、網格影、實質條帶、牽拉性支擴、蜂窩影等[2]。PCPF患者肺功能常明顯下降，彌散功能（DLCO）下降最為明顯，其下降的嚴重程度和病情的嚴重程度呈正相關。部分患者存在一定程度的限制性通氣功能障礙。PCPF患者的肺功能異常恢復較慢，這也和慢性肺間質改變的恢復趨勢相似[6]。
五、治療方法
PCPF的推薦治療主要包括抗炎+抗纖維化+抗氧化，以及肺康復治療，即3+1方案。抗炎治療主要藥物是小劑量的糖皮質激素，抗纖維化的主要藥物是尼達尼布或吡非尼酮，抗氧化的藥物包括乙酰半胱氨酸和或百令膠囊等。肺康復包括氧療、肺康復、軀體康復、精神康復等。
1、抗炎治療
回顧性研究表明，糖皮質激素可用于治療新型冠狀病毒后肺間質疾病，激素治療后可改善患者的癥狀、肺功能及影像學，該研究的糖皮質激素的初始劑量平均為26mg/d（20mg-30mg），維持兩周后快速減量10mg/d維持1周，隨后減停[7]。此外有研究表明，高劑量激素（40mg/d，30mg/d，20mg/d，10mg/d×2周）與低劑量激素（10mg/d×6周）治療對新型冠狀病毒肺炎后彌漫性肺實質疾病的改善無統(tǒng)計學差異[8]。筆者推薦PCPF患者糖皮質激素起始治療劑量為醋酸潑尼松0.3-0.4mg/kg或其等效劑量，或醋酸潑尼松20-30mg/d×2周，2周后減量至10-15mg/d維持，持續(xù)時間不超過6周。激素治療還要兼顧其副作用和禁忌癥。
2、抗纖維化治療
目前市面上主要的抗纖維化藥物包括尼達尼布和吡非尼酮，主要用于特發(fā)性肺纖維化，目前的研究顯示吡非尼酮和尼達尼布對于PCPF的患者亦有一定效果[9-12]。PCPF患者的胸部影像學及肺功能改善患者緩慢，50%的患者存在持續(xù)性呼吸困難，抗纖維化治療有可能改善患者的肺功能及影像學。另外，目前有多項針對PCPF的臨床研究正在進行希望有好的結果。
3、抗氧化治療
在新型冠狀病毒感染后期谷胱甘肽缺乏被認為是病毒感染引起的炎癥級聯(lián)反應，而肺纖維化的病理生理過程涉及多種細胞因子。乙酰半胱氨酸（NAC）具有抗氧化和抗炎作用，可能對PCPF有一定作用，此外耐受性好，口服廉價便宜[13]。對于PCPF的患者，如無明確禁忌，可考慮乙酰半胱氨酸600mg tid口服。另外冬蟲夏草制劑也有一定的抗氧化抗纖維化的作用[14]。
4、肺康復
根據系統(tǒng)分析呼吸康復可改善間質性肺疾病患者的肺功能、運動耐力、生活質量。呼吸康復亦可改善新型冠狀病毒肺炎后患者的癥狀、生活質量和肺功能[15]。如果PCPF的患者血氧減低SpO2 < 93%，推薦氧療。研究表明50%新型冠狀病毒肺纖維化的患者需要氧療，特別是合并蜂窩肺的患者可能需要長期家庭氧療[16]。PCPF患者的康復治療還包括軀體康復及心理康復等。
5、肺移植
終末期新型冠狀病毒感染的ARDS患者可考慮肺移植治療，肺移植可延長患者生存期[17]。對于PCPF的患者核實進行肺移植尚無數據，可參考2006年ISHLT肺移植指南關于NSIP的移植指征，DLCO<35%pred的患者可考慮肺移植。
六、治療方案
對于沒有基礎肺間質疾病的PCPF患者可根據患者的肺彌散功能（DLCO）確定治療方案，具體如下表
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肺彌散功能占預計值 |
肺康復 |
NAC/百令膠囊 |
小劑量糖皮質激素 |
尼達尼布/吡非尼酮 |
肺移植評估 |
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DLCO >70% |
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√ |
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50% < DLCO <70% |
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√ |
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30% < DLCO <50% |
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DLCO<30% |
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√ |
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注：NAC/百令膠囊兩種藥物任選1種或皆選用；小劑量糖皮質激素治療方案20-30mg/d×2周（或0.3-0.4mg/kg），2周后減量至10-15mg/d維持4周（或0.15-0.2mg/kg），持續(xù)時間不超過6周（其后再評估繼續(xù)激素的必要性）；尼達尼布/吡非尼酮兩種藥物任選1種，優(yōu)先推薦尼達尼布。
以上意見僅供參考，由于新冠病毒對于人類還是一種新的病毒，其引起的肺纖維化的臨床治療和轉歸相關資料極為有限，今后需要更多的臨床經驗和試驗，以提供更多的治療建議。
執(zhí)筆人：牟向東、徐文帥、林明貴、謝志毅、吳巍巍、魏來
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