案例5 ：腫瘤標(biāo)志物（TM）升高，未發(fā)現(xiàn)腫瘤，如何理解？
通訊員：段寧
病例簡介：
患者，老年男性，因納差、消瘦、乏力2周就診。患者兩周內(nèi)體重下降5kg，偶有干咳。糖尿病史12年，長期服用拜糖平、糖適平，血糖控制狀況不明。發(fā)現(xiàn)高血壓1年，頸動(dòng)脈斑塊。長期吸煙，已戒煙5年。胸片顯示雙肺間質(zhì)改變，提示感染可能；右中、下肺陰影，右肺門增大，左下肺斑片影。胸部CT提示右肺中葉不規(guī)則結(jié)節(jié)，22×22×27mm，雙肺散在多發(fā)性結(jié)節(jié)，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。當(dāng)前診斷糖尿病合并肺結(jié)核，服用抗結(jié)核藥物1個(gè)月，癥狀緩解。
臨床問題：
患者就診過程中完善化驗(yàn)及檢查，發(fā)現(xiàn)CA199顯著升高（表1）（雅培設(shè)備及配套試劑），但行胸、腹部CT檢查及其它全身檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，是否設(shè)備或方法學(xué)造成的假性升高？
檢驗(yàn)科處置：
檢查當(dāng)日CA199及其它TM質(zhì)控，結(jié)果均在控。
重測樣本仍高，將同一樣本用不同方法學(xué)試劑復(fù)測(羅氏)結(jié)果為7000IU/ml，仍明顯高于參考值。
發(fā)現(xiàn)CA125同時(shí)升高，建議患者定期隨訪，9月隨訪中患者被診斷為肺癌。
表1：患者在我院連續(xù)復(fù)診過程中TM變化
分析：
隨著TM在臨床甚至體檢中普及應(yīng)用，檢驗(yàn)科接到大量類似問題，主要涉及如下方面。
一、腫瘤標(biāo)志物升高，為什么沒查出腫瘤？
首先明確一下什么是腫瘤標(biāo)志物（TM），TM是存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞膜表面，由腫瘤細(xì)胞表達(dá)分泌入血液、其它體液及組織中，或由機(jī)體對腫瘤發(fā)生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生，進(jìn)入體液或組織中的物質(zhì)，其達(dá)到一定的水平時(shí)能表示腫瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物質(zhì)。臨床上TM可以用于腫瘤的輔助診斷，監(jiān)測復(fù)發(fā)，療效觀察或預(yù)后判斷。 通常，腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定時(shí)間， TM升高可能早于臨床診斷，不同腫瘤可選擇的TM不同。
對TM的概念有幾點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)，1、TM對腫瘤的輔助診斷價(jià)值，大部分TM在診斷惡性腫瘤時(shí)，靈敏度和特異性不夠理想，只能用于腫瘤的輔助診斷，不能作為腫瘤診斷的主要依據(jù)；2、不提倡對無癥狀人群進(jìn)行TM普查；3、對高危人群進(jìn)行TM篩查時(shí)，宜選擇靈敏度高，有利于早期診斷的TM，如AFP與PSA；4、對TM檢測應(yīng)選擇靈敏度高，特異性和重復(fù)性好的試劑產(chǎn)品；5、篩查發(fā)現(xiàn)TM異常升高，但無癥狀和體征時(shí)，必須復(fù)查和隨訪。
結(jié)合此例患者和TM的特點(diǎn)，TM可能在腫瘤早期即升高，此時(shí)影像學(xué)還無法發(fā)現(xiàn)明確腫瘤，因此，定期隨訪十分必要；TM的器官定位價(jià)值有限，雖然PSA、AFP和甲狀腺球蛋白等對器官定位有一定的價(jià)值，CA199也被認(rèn)為是胰腺癌的TM（表2），但此例患者CA199升高實(shí)為肺癌；TM濃度與腫瘤的大小和臨床分期之間的關(guān)聯(lián)不大，因?yàn)橛绊慣M濃度的因素較多，所以此患者CA199與CA125明顯升高，而肺癌特異性標(biāo)志物如NSE與pro-GRP等僅輕度升高。
● 產(chǎn)生TM的腫瘤細(xì)胞的總數(shù)量、質(zhì)量、擴(kuò)散及分級(jí)
● TM的合成速度
● 腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞表面的TM釋放速度
● 個(gè)別腫瘤不攜帶或不表達(dá)TM，非分泌型
● 腫瘤雖然表達(dá)TM但不釋放入體液中
● 腫瘤的血液供應(yīng)差，到達(dá)血循環(huán)的TM較少
● 大量腫瘤細(xì)胞崩解可引起TM濃度增加，使TM濃度與腫瘤大小不成比例
● 機(jī)體代謝障礙，如腎功能衰竭，某些TM濃度將不成比例的升高
表2 部分腫瘤標(biāo)志物的臨床意義
臨床還要了解一些造成TM假性升高的因素，其中有檢驗(yàn)前因素，如患者一般狀況，抽血前準(zhǔn)備，是否溶血及樣本運(yùn)輸、保存條件。有研究表明吸煙可能造成CEA假性升高，糖尿病患者可能造成多種糖鏈TM的升高，結(jié)核病可能造成包括CA199與CA125的升高，肝臟膽汁淤積可造成CA199升高，甚至直腸指診可造成PSA升高等；而溶血可影響NSE的檢測，樣本不恰當(dāng)保存可影響iPTH（表3）。HAMA效應(yīng)是由于患者接受了治療或影像學(xué)檢測為目的的鼠源性單克隆抗體，導(dǎo)致TM假性升高的重要因素。在檢驗(yàn)中檢驗(yàn)者的操作也可對檢驗(yàn)結(jié)果造成影響，如TM的質(zhì)控及定標(biāo)是否滿意，另外我科要求所有TM崗位人員必須帶手套及口罩上崗，原因在于人皮膚及唾液中可能含有某種TM。最后，需了解部分TM蛋白有異質(zhì)體存在，如AFP有三種異質(zhì)體，當(dāng)HCC時(shí)升高的是AFP-L3異質(zhì)體，胎兒產(chǎn)生的是AFP-L1，目前多數(shù)TM檢測技術(shù)無法鑒定異質(zhì)體，從而產(chǎn)生部分TM升高但未診斷腫瘤的情況。
表3常用腫瘤標(biāo)志物的常見影響因素
二、發(fā)現(xiàn)腫瘤了，為什么TM不升高？
首先，TM的參考值來源于人群統(tǒng)計(jì)，因此會(huì)有5%正常人群的結(jié)果超過參考值范圍；其次，各醫(yī)院現(xiàn)用TM參考值多為廠家推薦范圍，有的是在國外做的統(tǒng)計(jì)，對中國人群甚至是不同種族的人群都需要臨床驗(yàn)證；第三，在TM應(yīng)用方面臨床更應(yīng)重視個(gè)體基線水平，對已確診患者治療監(jiān)測時(shí)，個(gè)體基線水平尤其重要，每個(gè)腫瘤患者經(jīng)初次治療有效后的TM水平應(yīng)作為其特殊的“個(gè)體參考值”，即使在參考范圍內(nèi)的變化也可有臨床意義。這個(gè)個(gè)體參考值可作為進(jìn)一步治療監(jiān)測時(shí)的基礎(chǔ)水平；第四，源于前述TM的異質(zhì)性，一種腫瘤可分泌多種TM，同一種TM可在不同的腫瘤中出現(xiàn)。因此單一TM變化的敏感性或特異性不能滿足臨床需求。為提高TM的輔助診斷價(jià)值和確定何種TM可作為治療后的隨訪監(jiān)測指標(biāo)，可合理選擇2～3項(xiàng)靈敏度、特異性能相對較好的TM進(jìn)行聯(lián)合檢測。
分析本例患者，以CA199顯著升高為特點(diǎn)，最初影像學(xué)檢查不支持腫瘤診斷，同時(shí)存在影響CA199的因素如肺部TB。臨床主動(dòng)聯(lián)系檢驗(yàn)科，了解TM的影響因素，并就此病例開展了隨訪，最終患者被診斷為肺癌。在隨訪中患者肺癌特異性TM只有Pro-GRP升高超過正常值上限的2倍，NSE輕度升高，SCCAg在正常范圍，迄今肺癌CA199升高的報(bào)道僅限于個(gè)案，可見不同腫瘤的異質(zhì)性。這也是腫瘤個(gè)體化診療的重要依據(jù)。
關(guān)于TM臨床應(yīng)用，以下原則對臨床很有幫助：
● TM升高不一定都是腫瘤引起，每種TM都有特定的影響因素，應(yīng)結(jié)合臨床客觀分析。
● 合理選擇2～3項(xiàng)靈敏度、特異性能互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物組合進(jìn)行多指標(biāo)同時(shí)檢測。
● 每個(gè)腫瘤患者的TM有自己的基礎(chǔ)水平，健康人群參考范圍上限僅供參考。每個(gè)患者腫瘤標(biāo)志物水平相對其個(gè)體參考值的動(dòng)態(tài)變化才是至關(guān)重要的。
● 同一患者在治療前后及隨訪中，應(yīng)采用同一種方法和試劑進(jìn)行檢測。
參考文獻(xiàn)：
中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，vol.35，No.2，103-116
中華腫瘤雜志，2015，37(01): 67-78.
Laboratory Medicine Practice Guidelines Use of Tumor Marker in Clinical Practice:Quality Requirements Edited by Catharine M.Sturgeon and Eleftherios Diamandis
編輯：趙秀英 張向陽
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