用一句話(huà)解釋【藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx)】：即研究DNA如何影響藥物反應(yīng)。從專(zhuān)業(yè)定義上來(lái)講，藥物基因組學(xué)是從基因組角度探討基因的遺傳變異對(duì)藥物治療效果的影響。藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和作用靶點(diǎn)，主要和蛋白質(zhì)有關(guān)，這些蛋白質(zhì)包括藥物受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶等。所有蛋白質(zhì)都是由相應(yīng)編碼基因被調(diào)控基因調(diào)控后，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾而來(lái)。這些編碼基因發(fā)生突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的氨基酸序列發(fā)生改變，隨之引起蛋白質(zhì)功能發(fā)生增強(qiáng)、減弱或缺失等變化，從而引起藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄改變，或者引起藥物與其作用靶點(diǎn)結(jié)合能力增強(qiáng)、減弱或消失，最終影響藥物效應(yīng)。除上述蛋白質(zhì)編碼基因外，調(diào)控基因發(fā)生突變后，調(diào)控能力變化也會(huì)影響藥物效應(yīng)。綜上，藥物基因組學(xué)通過(guò)直接檢測(cè)基因序列，建立了基因序列差異與藥物效應(yīng)的關(guān)聯(lián)，當(dāng)下所用的分析技術(shù)手段已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用。
舉一個(gè)例子說(shuō)明下藥物基因組學(xué)在臨床用藥作用：搜索2014年4月15日網(wǎng)絡(luò)新聞，標(biāo)題為【別嘌醇咋就成了“奪命丹”】，新聞概意即患者因尿酸高，服用藥店購(gòu)買(mǎi)的別嘌醇后，發(fā)生藥物超敏綜合征致死的案件。本案例中，如果患者自行購(gòu)藥前，店員及患者充分理解藥品說(shuō)明書(shū)中別嘌醇的不良反應(yīng)后選擇該藥，患者在服用后發(fā)生皮疹時(shí)立即就診排查藥物基因突變，進(jìn)行對(duì)癥對(duì)因治療，服藥后結(jié)局是否改變不能肯定，但可以明確的是患者如果用藥前進(jìn)行藥物基因檢測(cè)，大概率是可以規(guī)避本案例的臨床結(jié)局的。還有個(gè)例子，大家更是耳熟能詳：為什么他喝酒不上頭，我喝酒就滿(mǎn)臉滿(mǎn)身紅呢？原因很簡(jiǎn)單，即個(gè)體差異，體內(nèi)乙醛脫氫酶基因突變，導(dǎo)致體內(nèi)酒精原本正常代謝為水的過(guò)程被阻斷，因而喝酒上了頭。上述這兩個(gè)例子均因基因突變而導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常，類(lèi)似基因突變導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)事件、藥效差異的相關(guān)藥物很多，截止到2016年4月底，相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)收載的各國(guó)藥物管理機(jī)構(gòu)藥物說(shuō)明書(shū)199種均標(biāo)明了與療效或不良反應(yīng)有關(guān)的靶點(diǎn)基因或代謝酶基因，其中的116種已經(jīng)在我國(guó)上市，但除了10個(gè)靶向治療藥物外，僅卡馬西平的藥物說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明了需要對(duì)HLA-B*1502進(jìn)行基因檢測(cè)，與其他國(guó)家存在較大差異，這也是醫(yī)師及患者在臨床用藥前需要特別注意的原因。
要想說(shuō)清楚藥物基因組學(xué)在臨床用藥上的意義，還是得先明確藥物治療的完整輪廓。藥物治療過(guò)程主要為藥品選擇和藥物定量?jī)蓚€(gè)環(huán)節(jié)，即PK（藥動(dòng)學(xué)）/PD（藥效學(xué)），影響藥物治療的因素有藥物因素和生理因素，其中藥物因素為藥物理化特性、劑型、環(huán)境、藥物相互作用等因素；機(jī)體因素為生理、病理、遺傳等因素。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)差異都具有遺傳學(xué)基礎(chǔ)，藥物基因組學(xué)與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的個(gè)體差異緊密相關(guān)，藥物基因組學(xué)可解釋其差異，并以藥物療效和安全性為主要目標(biāo)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥。對(duì)于進(jìn)行藥物治療的患者而言，預(yù)測(cè)療效的藥物基因檢測(cè)，尤其在心腦血管慢性疾病方面，直接決定了以后每天要吃的這藥有沒(méi)有效果，進(jìn)而影響醫(yī)療結(jié)局，這在氯吡格雷、硝酸甘油等藥物的選擇上尤其顯著；估算劑量方面，華法林的起始劑量指導(dǎo)意義也是很突出的，依據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)并綜合人種、年齡、基因型可以準(zhǔn)確估算起始劑量，避免患者在現(xiàn)有疾病基礎(chǔ)上再遭二茬罪；預(yù)估毒副作用更為關(guān)鍵，如別嘌醇、卡馬西平、靶向腫瘤藥物等，對(duì)于患者個(gè)體而言，藥物基因突變與否不是概率而是“0”和“1”的差別，關(guān)乎生死殘疾。目前醫(yī)院開(kāi)展的藥物基因檢測(cè)，通過(guò)一定的檢測(cè)手段，對(duì)與藥物反應(yīng)相關(guān)的基因型進(jìn)行檢測(cè)，預(yù)測(cè)患者對(duì)于不同藥物的反應(yīng)程度，在藥品選擇、劑量控制及聯(lián)合用藥等方面提出適合每個(gè)患者自己的個(gè)體化用藥方案，一次檢測(cè)，終生有效，最終達(dá)到提高藥物療效、降低藥物毒副作用、減少醫(yī)療費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，精準(zhǔn)醫(yī)療、綠色健康。
專(zhuān)業(yè)的東西通過(guò)多舉例子才更容易看得懂，譬如這個(gè)關(guān)于氯吡格雷基因檢測(cè)的例子。氯吡格雷是前體藥，主要通過(guò)CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為初步活性代謝產(chǎn)物，CYP2C19有四種不同的代謝類(lèi)型：超快代謝型、正常代謝類(lèi)型、中間代謝類(lèi)型、弱代謝型，分別代表氯吡格雷不同代謝能力，治療效果逐級(jí)降低。相關(guān)文獻(xiàn)資料指出，CYP2C19的表型多態(tài)性有明顯的種族差異，白種人弱代謝者發(fā)生率僅為3％，津巴布韋黑人中弱代謝者發(fā)生率僅約4％，中國(guó)人弱代謝者發(fā)生率為15％-17％，這意味著，如果您不加選擇的使用氯吡格雷抗血小板，且您因個(gè)體差異恰好屬于這15％-17％的弱代謝人群，則半年后出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)比為12.90，出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為4.93，氯吡格雷活性代謝物水平低，血小板活性較少被抑制，有氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)。這說(shuō)明您放了支架后吃氯吡格雷一段時(shí)間一定會(huì)血栓？因病吃了氯吡格雷一定會(huì)心梗？不，這樣的檢測(cè)結(jié)果和分析報(bào)告只能是臨床已知您的基因型是氯吡格雷慢代謝型的情況下，更好幫助臨床制定您的個(gè)體化抗血小板治療策略，或非常規(guī)劑量即增加劑量，或聯(lián)合用藥，或換用其他抗血小板用藥，這其中的每一個(gè)“或”的選擇，又涉及大量的循證醫(yī)學(xué)與個(gè)體臨床權(quán)衡。所以，當(dāng)您哪天需要用藥時(shí)，不妨多向您就診的醫(yī)院醫(yī)師或藥學(xué)部門(mén)了解下，您正在使用或即將使用的藥品是否需要進(jìn)行藥物基因檢測(cè)。也可能，僅僅多了這項(xiàng)檢查，避免了意外，也意外的調(diào)整了選擇更好藥物來(lái)治療您的疾病，您說(shuō)呢？
編輯：張維
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