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發(fā)布時間：2020-12-17

　　日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）于2020年11月5日發(fā)布關于修改納武利尤單抗（Nivolumab (genetical recombination)）說明書的公告，在“重要的預防措施”項目下新增暴發(fā)性肝炎、肝功能衰竭、肝損害、肝炎、硬化性膽管炎，應通過定期的肝功能檢查來仔細監(jiān)護患者。此外在“具有臨床意義的不良反應”項目下新增暴發(fā)性肝炎不良反應[1,2]。

　　納武利尤單抗是一種植入抗體，通過與PD-1受體結合并中斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，增強抗腫瘤反應。一般推薦劑量3mg/kg，靜脈注射每2周一次，每次持續(xù)60分鐘。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥[3]。納武利尤單抗目前有兩種，一種無商品名，為基因重組類型，目前已在日本批準上市；另一種商品名為Opdivo，為20mg/100mg/120mg/240mg的注射劑，生產廠家為Ono Pharmaceutical Co.,Ltd. 在日本批準的適應證為惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發(fā)的非小細胞肺癌、不能切除或轉移性腎細胞癌、復發(fā)或難治性經典霍奇金淋巴瘤、復發(fā)或轉移性頭頸癌，化療后仍有進展的不能切除、晚期或復發(fā)的胃癌，化療后仍有進展的不能切除、晚期或復發(fā)的惡性胸膜間皮瘤，高MSI的化療后仍有進展的不能切除、晚期或復發(fā)的結直腸癌，化療后仍有進展的不能切除、晚期或復發(fā)的食管癌[2]。

　　近三年，美國、歐盟、英國、加拿大等國家官方尚無納武利尤單抗導致暴發(fā)性肝炎的藥物相關警訊。日本PMDA表示，在使用納武利尤單抗治療的患者中有暴發(fā)性肝炎病例的報道。參考日本既往3個財政年度報告的病例數和患者死亡率數據，迄今為止共報告了18例涉及暴發(fā)性肝炎的病例，其中有3例不良事件很可能與該藥物相關；此外共報告了10例患者死亡，包括上述的3例與納武利尤單抗很可能相關的不良事件。MHLW和PMDA在與專家顧問協(xié)商后得出結論，有必要修改該藥包裝說明書[2]。

　　PMDA建議使用納武利尤單抗應定期監(jiān)測患者的肝功能，如果是肝細胞癌的肝炎，谷丙轉氨酶(ALT)或谷草轉氨酶(AST)增加到正常上限的10倍以上或總膽紅素增加到正常上限的3倍以上，給予皮質激素相當于1~2 mg/kg/d的強的松當量，然后逐漸減少并永久停止使用納武利尤單抗[4]。如果為非肝細胞癌的肝炎，ALT或AST大于5倍正常上限或總膽紅素大于正常上限的3倍，給予皮質激素相當于1~2 mg/kg/d的強的松當量，然后逐漸減少并永久停止使用納武利尤單抗[3]。(清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院藥學部主管藥師 孫坤)

　　參考文獻：

　　[1]PMDA. Revision of Precautions - Nivolumab (genetical recombination) [EB/OL]. https://www.pmda.go.jp/files/000237435. pdf.2020-11-5/2020-12-15.

　　[2]PMDA. Summary of Investigation Results - Nivolumab (genetical recombination) [EB/OL]. https://www.pmda.go.jp/files/000237363.pdf.2020-11-5/2020-12-15.

　　[3]Product Information: OPDIVO(R) intravenous injection, nivolumab intravenous injection. Bristol-Myers Squibb Company (per FDA), Princeton, NJ, 2018.

　　[4]Product Information: OPDIVO(R) intravenous injection, nivolumab intravenous injection. Bristol-Myers Squibb (per FDA), Princeton, NJ, 2017.