北京清華長庚醫(yī)院1月30日電 彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變（Diffuse midline glioma, H3 K27-altered）是一類好發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線結(jié)構(gòu)的兒童型高級別彌漫性膠質(zhì)瘤，常累及橋腦（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）、丘腦、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)核心功能部位，手術(shù)切除難度極大，患者預后極差，2年生存率不足10%，伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移的晚期患者中位生存期更短，僅有約1.6-3.8個月。數(shù)十年來，基于手術(shù)和放化療的傳統(tǒng)治療未有突破，全球大量的基礎研究和臨床實驗尚未能給此類患者帶來顯著的臨床增益。
非突變表觀遺傳重編程，近期被認定為癌癥十四大特征中的一個全新特征維度。作為H3K27改變中最為常見的類型，H3K27M，即組蛋白H3第27位賴氨酸（簡寫為K）至甲硫氨酸（簡寫為M）突變，是經(jīng)典的“致癌組蛋白”（oncohistone）突變。H3K27M突變所致的表觀遺傳學改變（epigenetic alternation），以H3K27位點三甲基化全局下調(diào)和乙酰化上調(diào)為其鮮明特征，是驅(qū)動彌漫性中線膠質(zhì)瘤發(fā)生與惡性進展的核心要素。
已有研究表明，表觀遺傳學藥物在殺傷腫瘤的同時可增強或激活機體抗腫瘤的免疫反應。但表觀遺傳學藥物的單獨使用尚未在膠質(zhì)瘤患者中取得預期療效，既往研究中，接受帕比司他治療的脊髓原發(fā)伴有軟膜播散轉(zhuǎn)移的彌漫中線膠質(zhì)瘤患者，其總體生存期僅為6個月。而通過章薇團隊的創(chuàng)新療法，患者的總體生存期為20個月。目前研究認為，免疫治療在膠質(zhì)瘤患者中的療效不如預期，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤內(nèi)高度抑制的免疫微環(huán)境、腫瘤浸潤性淋巴細胞缺乏等因素密切相關(guān)。
1號患者的治療反應。a. T1加權(quán)增強成像提示腫瘤體積隨治療顯著縮小；b. 蛋白組學分析腦脊液中的差異性表達蛋白
章薇團隊的研究首次將他澤司他（Tazemetostat）作為表觀遺傳學藥物的一種，應用于彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者的臨床治療。團隊通過以彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變的表觀遺傳學特征為治療切入點，靶向H3K27位點的三甲基化全局下調(diào)和乙酰化上調(diào)，通過“欲將取之，必先與之”的治療策略，運用表觀遺傳學藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，聯(lián)合免疫檢測點PD-1和CTLA-4抑制劑，在治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復發(fā)彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變患者中，取得了顯著的臨床療效。
1月20日，清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科章薇團隊在《自然》（Nature ）雜志子刊《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy ）在線發(fā)表封面文章“基于表觀遺傳學藥物的免疫療法治療彌漫性中線膠質(zhì)瘤”（Diffuse midline glioma treated with epigenetic agent-based immunotherapy）。研究首次運用表觀遺傳學藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他（Panobinostat）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑他澤司他（Tazemetostat），聯(lián)合免疫檢測點PD-1抑制劑帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab），治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復發(fā)彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者，取得了顯著臨床療效。該治療策略不僅為此類患者的臨床治療提供了新思路與新范式，更有望拓展應用至更多以表觀遺傳學異常驅(qū)動的惡性腫瘤之中。
清華大學醫(yī)學學科帶頭人黃天蔭教授表示，章薇團隊在神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性中線膠質(zhì)瘤治療領域?qū)崿F(xiàn)了新突破，這項成果具有鮮明的清華特色。團隊成員不畏艱難，自強不息，勇于選擇并挑戰(zhàn)神經(jīng)系統(tǒng)彌漫中線膠質(zhì)瘤這一世界級頑疾，充分發(fā)揮清華綜合學科優(yōu)勢，并將科研所得進一步迭代運用至臨床診療工作之中，為患者帶來了確切的臨床獲益。
研究獲選為2023年2月期《自然》雜志子刊“信號轉(zhuǎn)導與靶向治療”雜志（STTT）封面文章
本論文的通訊作者為清華大學臨床醫(yī)學院助理教授、北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院研究員章薇。北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科主治醫(yī)師荊林凱，清華大學2015級醫(yī)學實驗班本科生錢智泓、臨床醫(yī)學院2021級博士生高強為論文的共同第一作者。本研究得到清華大學醫(yī)學院李海濤教授課題組和西湖大學郭天南教授課題組的大力支持，復旦大學吳勁松教授為本研究提供了重要幫助。（新聞來自：清華大學新聞網(wǎng)）
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