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《健康報(bào)》2023年3月1日 第版

發(fā)布時(shí)間：2023-3-1

作者：記者 王建影 通訊員 韓冬野

　　近日，清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科章薇團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志子刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》，在線發(fā)表封面文章“基于表觀遺傳學(xué)藥物的免疫療法治療彌漫性中線膠質(zhì)瘤”。研究人員首次運(yùn)用表觀遺傳學(xué)藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他（Panobinostat）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑他澤司他（Tazemetostat），聯(lián)合免疫檢測點(diǎn)PD-1抑制劑帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab），治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者，取得了顯著臨床療效。

　　該治療策略不僅為此類患者的臨床治療提供了新思路與新范式，更有望拓展應(yīng)用于更多以表觀遺傳學(xué)異常驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤治療之中。 彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變是一類好發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線結(jié)構(gòu)的兒童型高級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤，常累及腦橋、丘腦、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)核心功能部位，手術(shù)切除難度極大。

　　該類患者預(yù)后極差，兩年生存率不足10%，伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移的晚期患者中位生存期更短，僅1.6~3.8個(gè)月。數(shù)十年來，基于手術(shù)和放化療的傳統(tǒng)治療未有突破，全球大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)未能給患者帶來顯著的臨床增益。

　　表觀遺傳學(xué)藥物 單用療效不理想

　　非突變表觀遺傳重編程近期被認(rèn)定為癌癥十四大特征中的一個(gè)全新特征維度。作為H3K27改變中最為常見的類型，H3K27M即組蛋白H3第27位賴氨酸（簡寫為K）至甲硫氨酸（簡寫為M）突變，是經(jīng)典的“致癌組蛋白”突變。H3K27M突變所致的表觀遺傳學(xué)改變，以H3K27位點(diǎn)三甲基化全局下調(diào)和乙酰化上調(diào)為其鮮明特征，是驅(qū)動(dòng)彌漫性中線膠質(zhì)瘤發(fā)生與惡性進(jìn)展的核心要素。

　　已有研究表明，表觀遺傳學(xué)藥物在殺傷腫瘤的同時(shí)可增強(qiáng)或激活機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)。但單獨(dú)使用表觀遺傳學(xué)藥物尚未在膠質(zhì)瘤患者中取得預(yù)期療效。既往研究中，接受帕比司他治療的脊髓原發(fā)伴有軟膜播散轉(zhuǎn)移的彌漫中線膠質(zhì)瘤患者，其總體生存期僅為6個(gè)月。

　　目前研究認(rèn)為，免疫治療在膠質(zhì)瘤患者中的療效不如預(yù)期，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤內(nèi)高度抑制的免疫微環(huán)境、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞缺乏等因素密切相關(guān)。

　　創(chuàng)新治療策略 患者預(yù)后明顯改善

　　章薇團(tuán)隊(duì)首次將他澤司他作為表觀遺傳學(xué)藥物的一種，應(yīng)用于彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者的臨床治療。團(tuán)隊(duì)通過以彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變的表觀遺傳學(xué)特征為治療切入點(diǎn)，靶向H3K27位點(diǎn)的三甲基化全局下調(diào)和乙酰化上調(diào)，通過“欲將取之，必先予之”的治療策略，運(yùn)用表觀遺傳學(xué)藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，聯(lián)合免疫檢測點(diǎn)PD-1和CTLA-4抑制劑，在治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27改變患者中，取得了顯著的臨床療效。患者的總體生存期被延長至20個(gè)月。

　　清華大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人黃天蔭教授表示，章薇團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性中線膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了新突破，這項(xiàng)成果具有鮮明的清華特色。團(tuán)隊(duì)成員不畏艱難，勇于挑戰(zhàn)神經(jīng)系統(tǒng)彌漫中線膠質(zhì)瘤這一世界級(jí)頑疾，充分發(fā)揮清華綜合學(xué)科優(yōu)勢，并將科研所得進(jìn)一步迭代運(yùn)用至臨床診療工作之中，為患者帶來了確切的臨床獲益。

　　清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院助理教授、北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院研究員章薇為文章通訊作者。北京清華長庚醫(yī)院神經(jīng)外科荊林凱，以及清華大學(xué)2015級(jí)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)班本科生錢智泓、臨床醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士生高強(qiáng)為論文的共同第一作者。